2024.02.29
低溫凍存技術可延長細胞及基因治療原料的保存期限並簡化物流
細胞與基因治療(CGT)行業正在經歷巨大的轉化和臨床成功，這使得商業實現成為可能。這一成功也為治療危及生命疾病的新公司和臨床試驗的豐富發展鋪平了道路。然而，儘管取得了成功，該行業仍在應對持續的挑戰。其中一個關鍵挑戰是增加臨床產品開發的可用性，和管理起始原料及其後續的製造能力。然而，起始原料的有限可用性和整體穩定性，使供應鏈和物流成為實現更大的產量和確保最高品質的關鍵因素。
目前原原料管理實務面臨的挑戰
CGT行業的另一個挑戰是進來的起始原料的可用性和管理，以及隨後的製造能力。然而，起始原料的有限可用性和整體穩定性使供應鏈和物流成為實現更大的產量和確保最高品質的關鍵因素。當前的起始原料管理實踐存在挑戰，許多因素影響起始原料的品質，並且品質隨後影響到下游步驟中的每一個步驟。一旦收集到原料（無論是自體還是來自捐贈者），產品需要交付到處理設施，這可能是贊助商的生產現場或合作製造商（CMO / CDMO）進行工藝開發或進一步製造。與CGT最終產品一樣，起始原料具有必須保持穩定狀態的活性成分，以保證其有效性。這可能會使起始原料的物流和保質期具有挑戰性。根據當前的做法，起始原料須配合捐贈者或患者的時間進行收集，這個時間並不總是已知的。需要安排運輸原料的物流，並且進行處理的設施如贊助商的製造現場或合作CMO，需要有人員和空間可用來接受原料。由於這些產品通常在非冷凍狀態下使用，因此需要快速運輸和處理，以最小化細胞存活率和功能的損失。這種當前的模型和實踐肯定會影響品質，但也會對製造現場的靈活性，人員和能力造成重大壓力。此外，細胞治療起始原料的整體品質也會受到影響，特別是如果出現延遲。
延長起始原料保存期限的解決方案
CGT行業非常重視最終治療產品的供應鏈和物流。由於許多臨床產品是在遙遠的設施製造後運輸到等待治療的接收者，因此冷鏈和低溫保存已成為常見做法，以提供延長穩定性並保留產品的關鍵品質特徵。新鮮產品的生物原料活力隨著時間的推移而下降，因此其保質期有限。對於起始原料，目前普遍的做法是在採集後24至48小時內接收和處理“新鮮”的非冷凍原料。細胞損失是可以接受的，但獲取和接收產品的延遲也很常見，對穩定性的影響可以如圖所示(圖1)。
圖1：穩定性對起始原料品質的影響
備註：此圖僅作為一般說明，以演示如何影響穩定性的想法。具體趨勢將根據細胞模型系統和影響條件而有所不同。
使用生物保存介質延長起始原料的穩定性，為起始原料提供了傳統行業做法的替代方案：
低溫介質：在採集點加入低溫保存介質，例如HypoThermosol® FRS（HTS-FRS），可以將穩定性窗口延長數天，如果在低溫（+2至+8°C）下持續儲存，則可以延長更長時間。低溫保存用於減少新陳代謝和氧氣和營養的需求，以延長穩定性（保質期），使其足以將產品送到患者手中。由於其優化的配方，HypoThermosol® FRS可減輕在細胞和組織冷卻和重溫期間發生的溫度誘導的分子細胞刺激反應，從而提高各種細胞和組織起始原料的解凍後存活率。
冷凍保存介質：雖然冷凍保存提供無限的穩定性（圖1），但要了解到細胞的最佳冷凍保存不僅僅是將溫度降至冰點以下。隨著冷凍繼續進入低溫範圍，更多的水以冰的形式凝固在溶液中。細胞內冰的生成可能在物理上使細胞膜破裂，因為未冷凍部分的細胞也會受到來自增加鹽度的傷害，實際上，細胞損傷和細胞死亡發生在保存後和回溶期間。
使用冷凍保存介質，例如CryoStor®，已被證明可以在廣泛的細胞類型中減輕冰的形成所造成的損害，比起“自製”冷凍介質和DMSO冷凍保護劑，可減少保存後的細胞凋亡和壞死。將冷凍保存介質與緩慢並受控的冷凍速率相結合，使細胞能夠滲透調節並減少細胞內冰的形成的可能性，這是維持冷凍後解凍可行細胞恢復的主要因素之一。
延長起始原料的保質期有許多好處
將生物保存流程優化，並整合最新的工具和技術，可以減少快速處理和運輸的需求，同時有助於維持起始原料的品質。這不僅增加了臨床成功的可能性，還提高了下游製造效率和產品一致性。
隨著更多產品的開發和臨床試驗的增加，管理起始原料的當前模型可能會繼續發展，以支持細胞和基因治療行業的增長。如果沒有優質的起始原料，關鍵的、能挽救生命的細胞和基因治療的開發可能會在開始之前就受到嚴重損害。評估生物保存方法以提供更佳穩定性，有望實現產品品質並提高實務上的可用性。
